近年来，晚期前列腺癌的治疗方法正迅速发展，各种新型内分泌治疗药物极大地提高了晚期前列腺癌的治疗获益。近期，美国泌尿外科协会（AUA）小组更新了指南，为晚期前列腺癌的治疗提供循证依据。小编带大家一起来看看AUA指南中关于口服雄激素受体（AR）抑制剂恩扎卢胺的要点更新与研究进展。 恩扎卢胺+雄激素剥夺疗法（ADT）用于mHSPC ENZAMET是一项开放标签、随机、Ⅲ期试验，1125例患者随机接受睾酮抑制联合恩扎卢胺（160mg/天）或标准非甾体类抗雄激素疗法（比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺标准治疗）。研究主要终点为总生存期（OS）。中位随访34个月，恩扎卢胺组有102例患者死亡，对照组为143例（HR=0.67;95 CI%,0.52-0.86;P=0.002）。Kaplan-Meier估计恩扎卢胺组的3年OS为80%，对照组为72%。 ARCHES是一项双盲、Ⅲ期试验，1150例mHSPC患者以1:1比例随机接受恩扎卢胺（160mg/天）或安慰剂治疗。所有患者同时接受ADT治疗。研究主要终点为影像学无进展生存（rPFS）。截至2018年10月，与安慰剂联合ADT组相比，恩扎卢胺联合ADT组的rPFS或死亡风险显著降低（中位未达到vs19.0个月；HR=0.39；95CI%，0.30-0.50；P＜0.001）。至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至开始新的抗肿瘤治疗时间、至首次症状性骨骼事件时间、至去势抵抗时间和疼痛进展时间等次要研究终点均有获益。 基于这两项研究，AUA指南强烈推荐恩扎卢胺联合ADT治疗mHSPC（强烈推荐；证据等级A）。 图1：AUA指南推荐 恩扎卢胺用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC） PROSPER是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估恩扎卢胺治疗nmCRPC的安全性和耐受性。所有nmCRPC患者前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤10个月。1401例患者以2:1比例随机分配接受恩扎卢胺160mg/天或安慰剂。所有患者继续接受ADT治疗。首次OS中期分析结果显示，恩扎卢胺组103例（11%）患者和安慰剂组62例（13%）患者死亡。两组中位OS均未达到。截至2017年6月，恩扎卢胺组有219例（23%）患者出现转移或死亡，安慰剂组为228例（49%）。恩扎卢胺组中位无转移生存（MFS）为36.6个月，比安慰剂组14.7个月延长约22个月（HR=0.29；95%CI，0.24-0.35；P<0.001）。此外，与安慰剂组相比，恩扎卢胺组中位至PSA进展时间延长约33个月（恩扎卢胺组37.2个月，安慰剂组3.9个月；HR=0.07；P＜0.001）。在完成本指南系统性回顾后，2019年10月公布了OS数据。恩扎卢胺组中位OS为67个月（95%CI，64.0至未达到），安慰剂组为56.3个月（95%CI，54.4-63.0）。与安慰剂联合ADT组相比，恩扎卢胺联合ADT组死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI，0.61-0.89；P=0.001）。出现不良事件是治疗终止的主要原因，恩扎卢胺组的不良事件主要包括惊厥、高血压、中性粒细胞减少、记忆障碍和主要心血管事件。 STRIVE试验和TERRAIN试验数据表明，比卡鲁胺不是治疗nmCRPC的合理选择。在STRIVE试验中，nmCRPC（n=139）患者和mCRPC（n=257）混合人群按1:1随机分配，接受恩扎卢胺160mg/天或接受比卡鲁胺50mg/天。所有患者继续接受ADT治疗。恩扎卢胺在所有人群中的PFS均获益。在nmCRPC患者中，恩扎卢胺组中位PFS未达到，比卡鲁胺组中位PFS为8.6个月（HR=0.24；95%CI，0.14-0.42；P＜0.001）。PSA下降定义为比基线时下降≥50%和≥90%，恩扎卢胺组均更优（恩扎卢胺组与比卡鲁胺组分别为91% vs 42%和76% vs 12%）。其他次要终点的分析，如影像学进展或死亡风险降低，恩扎卢胺降低76%风险（HR=0.24；95%CI，0.10-0.56）。在TERRAIN试验中，mCRPC患者随机分配接受ADT联合恩扎卢胺160mg/天或ADT联合比卡鲁胺50mg/天，主要终点为PFS。与比卡鲁胺组相比，恩扎卢胺组中位PFS显著延长（恩扎卢胺组vs比卡鲁胺组：15.7个月vs 5.8个月；HR=0.44；95%CI，0.34-0.57；P＜0.0001）。 基于上述研究和数据，FDA已批准恩扎卢胺用于nmCRPC患者，AUA指南组推荐恩扎卢胺联合ADT用于易发生转移的高风险（PSADT≤10个月）nmCRPC患者（强烈推荐；证据等级A）。 图2：AUA指南推荐 恩扎卢胺用于mCRPC PREVAIL研究是一项双盲、Ⅲ期试验，1717例患者随机接受恩扎卢胺160mg/天或安慰剂治疗。研究主要终点为rPFS和OS。结果显示，恩扎卢胺显著降低影像学进展（HR=0.19；95%CI，0.15-0.23；P＜0.001）和死亡（降低29%死亡风险；HR=0.71；95%CI，0.60-0.84；P＜0.001）风险。关于研究次要终点至开始化疗的时间，中位随访时间22个月，恩扎卢胺显示获益（HR=0.35；95%CI，0.30-0.40；P＜0.001）。恩扎卢胺组发生率≥20%的不良事件主要是疲劳、背痛、便秘和关节痛。 AFFIRM是一项Ⅲ期、双盲试验，1199例化疗后去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者按2:1比例分配接受恩扎卢胺（160mg/天）或安慰剂治疗。主要终点为OS。中期分析结果显示，恩扎卢胺组中位OS为18.4个月，安慰剂组为13.6个月（恩扎卢胺组死亡HR=0.63；95%CI，0.53-0.75；P＜0.001）。关于所有次要终点，恩扎卢胺组均优于安慰剂组，包括PSA下降≥50%、肿瘤缓解率、至PSA进展时间、rPFS和至首次骨骼相关事件（SRE）发生时间。 基于这两项研究，AUA指南推荐恩扎卢胺联合ADT用于mCRPC患者（强烈推荐；证据等级A）。这两项研究都是在证明恩扎卢胺对mHSPC和nmCRPC疗效的研究之前进行的，因此，对于后续治疗的选择应受到先前治疗的影响，临床医生应选择与既往疗法作用机制不同的治疗方法。 图3：AUA指南推荐 参考文献： 1. Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline. http://www.auanet.org/guidelines/advanced-prostate-cancer. 2. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR et al: enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer.N Engl J Med 2019;381:121. 3. Hussain M, Fizazi K, Saad F et al: enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer.N Engl J Med 2018;378:2465. 4. Sternberg CN, Fizazi K, Saad F et al: Enzalutamidand survival in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer.N Engl J Med 2020;epub ahead of print. 5. Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R et al: Enzalutamide versus bicalutamide in castration-resistant prostate cancer: the STRIVE trial.J Clin Oncol 2016;34:2098. 6. Shore ND, Chowdhury S, Villers A et al: Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN):a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:153. 7. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE et al: Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy.N Engl J Med.2014;371:424. 8. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al: Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Eng J Med 2012;367:1187.
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